嗅觉是生命体感知外界化学环境最陈旧且精密的感官功用之一，在寻食、避险、社会沟通和行为调控中发挥根底性效果。
嗅觉受体（Olfactory Receptor, OR）是嗅觉的分子根底，也是数量最多的一类G蛋白偶联受体（GPCR）。据估计，人类基因组中约有400种功用性嗅觉受体。这些嗅觉受体经过“一个神经元表达一种受体”及组合编码机制，使得咱们也可以经过嗅觉辨认不计其数种结构各异的气味分子。
1月22日，上海科技大学iHuman研讨所、生命科学与技能学院刘志杰教授团队联合华甜副教授、赵素文副教授、水雯箐教授团队在《细胞》发文，提醒了一种全新的嗅觉辨认机制。团队奇妙运用“一致序列+反向骤变”的迂回战略，成功解析了人类嗅觉受体OR6A2与多种天然醛类气味分子复合物的高分辨率三维结构，并初次发现气味分子经过席夫碱与嗅觉受体构成可逆共价键。
以往以为，嗅觉受体首要散布于嗅上皮。近年来跟着生物学研讨办法和技能的开展，学界发现，嗅觉受体还广泛表达于免疫细胞、皮肤、汗水管及代谢相关安排，参加炎症反响、能量代谢等重要生理病理进程。
“这些发现推进嗅觉受体从传统的‘感官分子’拓宽为衔接环境感知、机体稳态与疾病干涉的要害信号分子，展现出重要的药物开发潜力。”刘志杰说道。
但是，受限于异源表达功率低、构象不安稳等问题，嗅觉受体的三维结构解析长时间是结构生物学范畴的“硬骨头”。
科学家们选用“一致序列”战略，成功解析了多个工程化嗅觉受体（consOR）的结构，提醒了嗅觉受体的全体折叠办法和共性结构特征。但一致序列在某些特定的程度上削弱了单个受体的天然序列特征，难以说明特定嗅觉受体在配体选择性中的“个性化”分子机制。
OR6A2是II类嗅觉受体的代表成员，可以特异性辨认中等链长脂肪醛类化合物，这也与部分人群对香菜产生“番笕味”感知的遗传差异严密相关。更重要的是，OR6A2在巨噬细胞等非嗅觉安排中也有表达，并参加调控炎症反响，与动脉粥样硬化等疾病的产生开展密切相关。
刘志杰表明：“因而，说明OR6A2 的精密结构及其特异性激活机制，关于了解嗅觉感知及开发炎症相关疾病干涉战略具有两层含义。”
要完成这个意图，有必要立异研讨办法。研讨团队在“一致序列”战略的根底上，立异提出了“一致序列+反向骤变”的迂回战略。
详细而言，研讨团队首要解析了OR6亚宗族的一致序列consOR6结构，并系统分析了配体结合口袋。随后，他们经过理性规划，构建出兼具结构安稳性与野生型配体辨认才能的OR6A2 变体bmOR6A2。进一步地，研讨团队解析了bmOR6A2别离与3种天然醛类配体以及嗅觉特异性G蛋白Golf构成的复合物结构，最高分辨率达2.5埃。据此，团队完成了对嗅觉受体-配体-G 蛋白相互效果的原子级描写。
根据解析得到的高分辨率三维结构，研讨团队发现并验证了，醛类配体的醛基可经过席夫碱，与受体结合口袋中的赖氨酸残基K1574.60构成可逆的共价键。
“这也是此项工作的中心发现。”华甜弥补道，这种经过共价键辨认配体分子的办法此前仅在视觉系统中被报导，而其它GPCR宗族中尚属初次发现，提醒了一种全新的气味分子辨认机制。
进一步地，研讨团队经过结构比较、分子动力学模仿及功用试验，判定出一个在II 类嗅觉受体中高度保存、对激活至关重要的相互效果三联体。气味分子与受体结合后，经过安稳该三联体的氢键网络，直接驱动TM6螺旋产生构象变化，然后促进G 蛋白结兼并触发下流信号通路。
华甜解释道：“这表明，与许多经典非嗅觉GPCR 比较，嗅觉受体或许选用了一种更为简练而高效的激活机制，这或许是其可以在极短时间内活络呼应杂乱气味信号的结构根底。”此外，研讨还提醒了不同链长、不同构象的醛类分子激活OR6A2效能差异的分子根底，为后续的根据结构的理性分子规划供给了清晰方向。
值得一提的是，这也是刘志杰、华甜团队继2022年宣布首个人类苦味受体TAS2R46以来，在化学感知受体分子机制范畴获得的又一重要打破，有着多重含义。
在根底研讨方面，研讨团队初次在原子水平提醒了嗅觉受体经过可逆共价键辨认气味分子的机制，为了解杂乱嗅觉感知系统供给了要害结构根据。
在疾病研讨层面，OR6A2 在巨噬细胞等免疫细胞中的表达及其在炎症调控中的效果，使其成为潜在的疾病干涉靶点。该高分辨率受体结构为靶向动脉粥样硬化等炎症相关疾病的药物研制供给了重要理论根底。
在办法学层面，研讨中提出的“一致序列+反向骤变”战略，为破解难表达、构象不安稳的嗅觉受体及其他感知类GPCR 的结构解析难题，供给了可推行的技能范式。
“对嗅觉受体配体辨认与激活机制的深化了解，也为根据结构理性规划新式香料和风味分子供给了理论支撑，具有潜在的工业使用远景。”刘志杰说道。
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