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近年来因为核酸润饰和投递载体的打破，带来了革新性疗法的立异浪潮，其中被认为是继小分子药物、抗体药物之后第三代立异药物核酸药物迎来了爆发式增加，其长处是广泛的可成药靶点、特异性强、安全性高、作用耐久、开发成功率高和制造成本低一级。寡核苷酸药物，即小核酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，现在小核酸药物最重要的包括 RNAi 药物和 ASO 药物，作用于pre-mRNA或mRNA，经过干涉靶标基因表达完成疾病医治意图。
现在小核酸药物大多经过亚磷酰胺三酯组成法进行组成。化学组成依照3-5的方向进行。
常用的固相载体为可控微孔玻璃珠（CPG）或许聚苯乙烯微珠（PS beads），固相载体经过linker与初始核苷酸核糖的3-OH共价结合，而核糖的2-OH用比如叔丁基二甲基硅基(TBDMS)的维护试剂进行维护，或是核糖的2端有甲氧基、F代、甲氧乙基等润饰，5-OH则用双甲氧基三苯甲基（DMT）维护。此外，因为腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶存在伯氨基团，也需求用酰基试剂（例如苯甲酰基）进行维护。
运用溶解在二氯甲烷/甲苯中的二氯乙酸（DCA）或三氯乙酸（TCA）移除核糖5端的DMT基团，露出5-OH，以供下一步偶联。脱维护时刻取决于流速和柱子尺度，反响时刻不行/脱维护剂酸性太弱会发生n-1杂质（与完好长度为n的寡核苷酸比较仅相差一个核苷酸）；反响时刻太长/脱维护剂酸性太强则导致序列中脱嘌呤的发生。反响完成后，用乙腈洗刷去除残留的脱维护剂，此进程中乙腈含水量一般小于20ppm，乙腈需求用较高流速去冲刷组成柱，脱维护试剂冲刷不洁净导致n+杂质的发生。
组成方针的质料，亚磷酰胺维护核苷酸单体，与活化剂四氮唑混合，得到核苷亚磷酸活化中间体，它的3端被活化，5端羟基依然被DMT维护，与溶液中游离的5端羟基发生偶联反响。为了能够更好的确保较高的总产率，每个循环中都需求有较高的偶联功率。n-1杂质是偶联中最常见的杂质，它们是偶联功率低于100%的成果。与FLP比较，更高分子量的杂质（例如n+1）也存在于偶联进程中，n+杂质的构成归因于活化剂四氮唑的弱酸功能移除一部分亚磷酰胺溶液中的DMT基团。
偶联反响后新加上的核苷酸经过亚磷酯键（三价磷）与固相载体上的寡核苷酸链相连。亚磷酯键不安稳，易被酸、碱水解，鄙人一个循环的脱维护酸性环境中不安稳，因而就需求被氧化成安稳的五价的磷。磷酸二酯键中的2-氰乙基维护基团能够使其在后续组成中更安稳。常用碘溶液将亚磷酰转化为磷酸三酯，得到安稳的寡核苷酸。此外经过将一个硫原子搬运到P（三价）上也能够将其转化为P（五价），然后构成硫代磷酸酯键。氧化剂与固相载体的触摸时刻一般为1-4分钟。
因为不可能到达100%的偶联功率，仍存在脱维护后没反响的5-OH活性基团（一般少于2%），假如不加处理，那这些基团鄙人一个循环中仍能发生偶联，发生n-1杂质。一般运用两种试剂（一般运用醋酸酐和N-甲基咪唑的混合液作为加帽试剂）来酰化5-OH。
经过以上四个进程，一个核苷酸碱基被连接到固相载体的核苷酸上，再以酸脱去它的5-羟基上的维护基团DMT，重复以上进程，直到一切要求组成的碱基被接上去。
核酸组成体系便是将上述一系列化学组成进程进行自动化，精准化可操控的设备。仪器主要由柱塞体系泵、试剂阀、单体阀、试剂循环阀、紫外检测器、电导率、惰性气体操控盒、压力监测器、组成柱及软件操控办理体系等多个部分组成。
大规划寡核苷酸组成体系选用流穿组成技能，泵精度高，规划广泛，停留体积低，适用于不同规划和类型的寡核苷酸。其以灵敏简洁的办法创建和搬运办法，为工艺开发和优化供给支撑，一起体系先进的数据处理才能和剖析东西可高效监测和操控组成。
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